1   表观遗传学的诞生

表观遗传学是一门由现象到领域的学科，是近年来现代遗传学发展最快的一个分支领域。“表观遗传学”这个词于1942年由英格兰生物学家沃丁顿在Endeavour杂志中第一次正式提出，且沃丁顿指出“表观遗传学”与“遗传学”是一对相对应的概念，但是当时没有引起大多数人的重视。“表观遗传学”经过40多年的沉寂，又被重新提出，并开始迅速发展。经典遗传学是指基因型的遗传，生物体细胞中遗传物质发生改变即遗传信息改变而导致可遗传现象。现代生物学的中心法则即“DNA⇋RNA→蛋白质”涵盖了生命所必需的遗传信息模板的维持和表达过程，却否认了蛋白质到DNA的反馈过程；但是，有些稀有的蛋白质，例如朊粒通过改变其同源基因产物，从而导致可遗传的表型改变，即可以在没有DNA或者RNA模板的情况下被继承，这看起来似乎有悖于中心法则。但其实是这些特殊的自我聚集的蛋白质具有一些和DNA类似的性质，包括复制和信息的储存机制。生命是一个复杂的过程，经典遗传学已经不能解释所有的生命现象，表观遗传学就是在研究与经典孟德尔遗传定律不相符合的许多遗传现象（并非指细胞质遗传）过程中逐步发展起来的。

表观遗传是指DNA序列不改变的前提下，在基因组染色质水平上调控基因表达的细胞亲子代间的遗传行为，由此改变了人们对基因组的单一认识，即基因组序列不仅包含有传统意义上的遗传信息，而且还包含由相关修饰而产生的表观遗传信息。表观遗传学则是对表观遗传及其机制进行研究的一门学科，是阐明基因组功能及基因表达调控的关键研究领域，也是一门从现象到领域的遗传学分支学科。基因组中的遗传信息可以为蛋白质的合成提供模板，而表观遗传信息却会影响基因的功能和活性，如基因能否表达、什么时候表达、表达强度如何，以及如何表达。

2   表观遗传学的主要调控机制

2 . 1  D N A甲基化

DNA甲基化是已知最早被发现的表观遗传学机制，也是基因表达调控的主要表观遗传修饰方式，可以调节基因的功能，在酵母以外的所有真核生物中都有不同程度的存在。DNA甲基化是指在DNA序列不改变的前提下，在DNA甲基化转移酶的作用下，主要将特定位点的胞嘧啶脱氧核苷酸5′-端的胞嘧啶进行甲基化，使之转化为5′-甲基胞嘧啶。而且这种DNA的甲基化是可逆的，在DNA去甲基化酶的作用下，甲基化的DNA可以完成去甲基化过程。在脊椎动物中，DNA的甲基化或者去甲基化主要发生于启动子区域的胞嘧啶与鸟嘌呤含量丰富的区域，即所谓的CpG岛［CpG即胞嘧啶（C）-磷酸（p）-鸟嘌呤（G）的缩写］，而植物中除了CpG岛甲基化外，还有CHH和CHG的甲基化（H可以为A或C或T）。

DNA的甲基化状态有三种：

①DNA的高度甲基化状态，如哺乳动物雌性个体体细胞内的两条X染色体会失活其中一条；

②DNA的低甲基化状态，如始终保持低甲基化状态的管家基因，可以一直处于活性转录状态；

③DNA去甲基化状态，如细胞分化的某种状态下或者生物个体发育中的某一阶段中，原来甲基化的DNA，也可以被诱导去除甲基化，从而使原本沉默的基因表现出转录活性。

总而言之，DNA甲基化一般会抑制基因表达或者说DNA甲基化可以使基因沉默，而DNA 去甲基化后则可以使基因活化从而能正常表达。

2 . 2  组蛋白修饰

组蛋白是组成真核生物染色质的基本结构，因富含精氨酸和赖氨酸等碱性氨基酸而呈碱性，可以与酸性的DNA紧密结合。组蛋白修饰是指在相关酶系统的催化下，组蛋白的某些氨基酸（主要是精氨酸或赖氨酸）上会发生乙酰化、甲基化、磷酸化、腺苷酸化、泛素化、类泛素化、ADP核糖基化等的修饰过程，也可在其对应的逆向修饰酶系统的作用下可发生相反的过程，如组蛋白去乙酰化酶可以去除这些乙酰化基团标签。组蛋白的修饰会影响组蛋白和DNA的结合，从而改变染色质的结构状态，使之疏松或者螺旋化；同时会影响某些蛋白质因子与染色质的结合，还可影响转录因子与特定DNA序列的结合，从而间接地调控基因的表达过程，引起细胞或个体的表型改变。组蛋白修饰并不是独立发生的，而是在特定的组蛋白尾部的邻近残基发生多个共价修饰，即组合成所谓的修饰盒，或者是不同组蛋白尾巴或者核小体间的共价修饰组合即反式组蛋白通路，它们协同或者拮抗起作用。

2 . 3 染色质重塑

染色质重塑即染色质结构的改变，是指在需要耗能的情况下核小体的发生解离和重配或者组蛋白共价修饰，使得染色质的结构疏松或者凝集。

染色质结构的改变主要包括两种类型：

①依赖共价结合反应的化学修饰，即在组蛋白的末端进行共价修饰，如乙酰化、甲基化、磷酸化等。

②依赖ATP的物理修饰，在ATP的供能下，能使核小体发生滑动或者重新置配。

当染色质结构发生改变，也就是染色体重塑，就会影响附近基因的功能和活性。

2 . 4 非编码R N A调控

非编码RNA是细胞内不编码蛋白质的RNA的统称，包括两种类型：

②    管家型非编码RNA，包含rRNA、tRNA，此外还有核内小RNA（snRNA）、核仁小RNA （snoRNA）。

②调节型（或者说功能型）非编码RNA，包括短链非编码RNA［sncRNA，如小干扰RNA （siRNA）、微小RNA（miRNA）及与Piwi蛋白相互作用的RNA（piRNA）等］和长链非编码RNA（lncRNA）。sncRNA主要参与mRNA的降解和诱导染色质结构的改变，从而调控基因表达过程，决定着细胞的分化命运，还起着保护自身的基因组的作用，参与降解外源DNA。lncRNA可以通过与DNA、RNA和蛋白质这些生物大分子发生相互作用来调控基因表达过程。具体来说，lncRNA可通过调节组蛋白修饰、染色质重塑、一些蛋白质的功能和RNA代谢等， 从基因转录水平和转录后水平对基因表达调控。有实验证据表明lncRNA表达失调将导致广泛的细胞信号通路紊乱。

3  表观遗传学的特征

3 . 1 D N A序列不变

       表观遗传学不涉及细胞核中DNA序列即遗传物质的变化，只是对DNA和蛋白质进行修饰或是利用非编码RNA或是影响染色质的结构来调控基因的功能。例如，同卵双胞胎拥有完全相同的DNA序列，但是外观却存在微小的差异，而且对疾病易感成度也存在着一定的差异。这些显然不能通过DNA序列相同来解释，而是表观遗传调控的结果。

3 . 2 可继承性即可遗传

        基因组的遗传信息可以通过有丝分裂和减数分裂遗传给子代细胞或子代个体。那么， 这些表观遗传学修饰是如何通过细胞分裂遗传给子代细胞的呢？目前具体机制仍然不是很清楚，通常认为DNA甲基化的修饰作用在配子形成过程中被清除并重新设定，由此阻断了这种修饰通过减数分裂在世代间传递。但是，至少哺乳动物某些基因的DNA甲基化标记在减数分裂过程中没有完全被清除从而能使之传递给子代。DNA甲基化、组蛋白修饰有类似DNA半保留复制的延伸机制如图1所示。

                                                                                       图2  DNA复制期间维持DNA甲基化和组蛋白修饰模式的机制

     DNA在半保留复制期间，一条DNA链的CpG或者CpXpG残基上存在特异的甲基化模式，开始配对合成另一条新的未甲基化的DNA链。每条DNA链上的CpG会有相应的CpG在另一条链上存在。此时DNA甲基转移酶会识别半甲基化的位点并甲基化新链上的胞嘧啶，以维持甲基化的模式不被破坏。图1B所示为复制期间维持组蛋白修饰的基本机制。修饰的组蛋白尾部（m）与含有特异的修饰结合位点的蛋白结合子（pb）结合；反之，pb也含有与特异的进行组蛋白修饰的酶（e）的结合位点。酶（e）进而能修饰相邻的核小体。复制期间新插入的组蛋白与亲本组蛋白是散在分布的，因此获得了亲本的修饰。在细胞周期的任何阶段相似的机制使得组蛋白修饰从一个修饰的区城向未修饰的区域延伸。另外，还有一些是通过非依赖复制的方式来继续保持其在子代中原有的状态。大部分表观遗传信息是如何被继承并传播的，细胞记忆的分子机制是什么？……这些机制还需要国内外参与表观遗传学研究的科研人员不断地去探索去破译。

3.3 具有可逆性

       DNA的甲基化修饰可以通过去甲基化酶的作用去除，同样，其他的修饰也具有类似的可逆机制。因此表观遗传的修饰是可逆的，这一点对人类相关疾病的防治研究具有十分重要意义。例如，异常的DNA甲基化修饰常会伴有复杂的突变和表型缺陷的多种人类疾病，这为人类疾病的防治提供了新的思路。

3.4 受环境因素影响

      一些环境因素可以通过改变生物的遗传物质来改变遗传信息从而影响细胞和个体的表现型。同样，很多环境因素也可以引起表观遗传信息的改变，如饮食习惯、压力因素、吸烟等会改变表观基因组（尤其是DNA甲基化）。例如，以基因型为aa的母鼠及其孕育的基因型为AVYa的仔鼠作实验对象。孕鼠分为两组，实验组孕鼠相比对照组孕鼠除了饲喂标准饲料外，另外还从受孕前两周起在饲料中添加富含甲基的叶酸和乙酰胆碱等。结果对照组孕鼠产下的仔鼠的毛色大多数是黄色，而实验组孕鼠产下的仔鼠大多数出现了大小不一的棕色斑块，甚至出现了以棕褐色毛色为主的仔鼠。分析表明喂以富甲基饲料的孕鼠所产仔鼠的IAP（IAP是鼠毛色控制基因的第一外显子前插入的一段逆转座子，鼠毛色控制基因间接地受到了IAP启动子的影响）所含CpG岛的甲基化平均水平远高于对照组，这就意味着转录调控区DNA的高甲基化状态使得原来应该表达的基因功能丧失，趋于沉默，毛色也出现了棕褐色。